Camila Liberato Ávila* e Bárbara Patrícia de Morais **
*Analista Científica da Labtest
**Especialista de Produtos da Labtest

Vírus são elementos genéticos que não possuem a capacidade de se reproduzir sozinhos. Para realizar a replicação viral, eles infectam células susceptíveis de outros organismos para que novos vírus sejam fabricados a partir do maquinário celular do hospedeiro.

Os vírus possuem material genético RNA ou DNA, que podem possuir fita simples ou dupla de sentido positivo ou negativo e estar disposto de forma linear ou circular. Este material genético contém as informações para a produção de novos vírus no interior celular do hospedeiro e é envolto por um capsídeo, podendo estar inserido em um envelope viral.[1,2]

A capacidade de se ligar às proteínas presentes na membrana celular é o primeiro passo para que a replicação viral ocorra. Após esta interação, outras etapas são necessárias, podendo variar de acordo com o material genético viral. Na etapa de adsorção, na qual ocorre a fixação do vírus à superfície celular, as proteínas de interação viral reconhecem os receptores específicos na membrana.[3] 

Aspectos relacionados à composição e estrutura viral do SARS-CoV-2  foram abordados no artigo sobre o diagnóstico molecular da COVID-19. Este vírus possui 4 proteínas estruturais e a porção RBD (receptor binding domain), presente na subunidade S1 da glicoproteína S, é responsável pela interação com os receptores ACE-2 ou ECA-2 (enzima conversora de angiotensina 2) e TMTRSS-2 (protease transmembranar, a serina 2) presentes na membrana celular do hospedeiro. [4] 

Após a adsorção, ocorre a penetração do vírus no interior celular e liberação do seu genoma viral para que a replicação ocorra dentro da célula hospedeira. Os vírions liberados após o processo de replicação são os elementos virais com capacidade para infectar outras  células.[4]

Todos os vírus sofrem mutações ao longo do tempo e a maioria destas alterações não impactam as suas características fenotípicas. Entretanto, algumas mudanças podem afetar a composição viral e exigir acompanhamento tais como: o aumento da virulência, a capacidade de disseminação do vírus, o agravamento da doença causada por ele e até o desempenho de vacinas e medicamentos contra este patógeno.[5]

Vírus que sofrem uma ou mais mutações e quando estas se estabelecem, se tornando um padrão repetitivo dentro de uma população, são chamados de variantes.[9] Ou seja, um vírus é capaz de originar diversas variantes que agrupadas formam uma linhagem. 

SARS-CoV-2 e o impacto das variantes

Novas variantes podem ocorrer e desaparecer de forma randômica e em alguns casos, as variantes podem persistir. Numerosas variantes do SARS-CoV-2 já foram documentadas globalmente durante a pandemia de COVID-19 e em colaboração com parceiros, especialistas, instituições e pesquisadores, a OMS tem monitorado e avaliado a evolução do SARS-CoV-2 desde janeiro de 2020 . [5,6,7] A circulação do vírus é um dos fatores que pode levar ao aumento da probabilidade das mutações virais que têm impacto na virulência, transmissibilidade e/ou patogênese. [7]

O CDC (Centers for Disease Control and Prevention) juntamente com o SIG (SARS-CoV-2 Interagency Group) desenvolveu um sistema de classificação para as variantes do SARS-CoV-2 baseado no nível de ameaça que elas representam para a saúde pública. [7]

Algumas variantes parecem se espalhar mais fácil e rapidamente do que outras variantes, o que pode levar a mais casos de COVID-19.[5] Um aumento no número de casos é uma grande preocupação pois colocará mais pressão sobre os recursos de saúde, levará a mais hospitalizações e, potencialmente, a um aumento da mortalidade. [8]

As variantes de interesse, preocupação e alto impacto

Das mutações já detectadas no material genético do SARS-CoV-2, 9 variantes foram relatadas e classificadas em Variantes de Interesse, em inglês, Variants of Interest (VOIs) e Variantes de Preocupação, em inglês, Variants of Concern (VOCs) específicas,com base na facilidade de disseminação, na gravidade dos sintomas e na forma como são tratados. 

Variantes de interesse (VOIs) são, por definição, variantes que apresentam alterações genéticas esperadas ou conhecidas que impactem o fenótipo viral e que sejam identificadas como responsáveis por transmissão comunitária, disseminada em diversos países ou determinada por cientistas que, juntos, formam o Grupo de Trabalho de Evolução do Vírus SARS-CoV-2.

Já as variantes de preocupação (VOCs) são, por definição, variantes que atendem a definição de VOI e, por comparação, demonstraram estar associadas a mutações com grau de significância para a epidemiologia global (aumento da transmissibilidade, alteração prejudicial na epidemiologia da COVID-19, aumento da virulência ou mudança na apresentação clínica da doença ou diminuição da eficácia das medidas sociais e de saúde pública ou diagnósticos, vacinas, terapêuticas disponíveis).

Além das variantes de interesse e variantes de preocupação, uma variante pode ser determinada uma Variante de Alto Impacto, em inglês Variants of High Concern (VOHC) e apresentam como possíveis consequências a redução significativa na eficácia das vacinas, interferência no diagnóstico e tratamento e maior potencial de gravidade da doença e, consequentemente, maior número de hospitalizações. Entretanto, até agora, não existem variantes do coronavírus de alta consequência. [16]

Para fácil reconhecimento das variantes até hoje identificadas, a Organização Mundial da Saúde (OMS) utilizou letras do alfabeto grego para nomear as principais variantes do SARS-CoV-2. Atualmente são descritas 5 VOIs, denominadas: Eta, Iota, Kappa, Lambda e Mu e são descritas 4 VOCs: Alfa, Beta, Gama e Delta. 

Os nomes científicos atribuídos às variantes ainda permanecem em uso pela comunidade científica, uma vez que auxiliam na correta identificação e rastreabilidade das informações.

Variantes de preocupação (VOCs) do SARS-CoV-2 [5,16, 17,18]

Variante Alfa:
Nomenclatura Pango: B.1.1.7
Identificada pela primeira vez no Reino Unido.
Data da designação: 18 de dezembro de 2020

Inclui 17 mutações no genoma viral e, dentre estas, oito mutações ocorrem na proteína S, responsável pela interação do vírus com a célula hospedeira e são estas:

  • Deleção 69/70: provavelmente relacionada a uma mudança conformacional da proteína spike.
  • Mutação N501Y: Substituição do aminoácido asparagina pelo aminoácido tirosina, alterando, assim, a porção RBD (Receptor Binding Domain) da proteína spike.
  • Mutação P681H: ocorrência de mutação próxima ao sítio de clivagem das duas porções S1 e S2  da proteína spike.

Além das mutações citadas acima, esta variante também apresentou a deleção na posição 144 e mutações A570D, T716I, S982A e D1118H. 

Estas alterações genéticas estão associadas com o aumento da transmissibilidade.

Variante Beta:
Nomenclatura Pango:  B.1.351
Identificada pela primeira vez na África do Sul.
Data da designação: 18 de dezembro de 2020

Múltipla mutação na proteína spike (L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G e A701V), destas, três estão localizadas no RBD:

  • K417N
  • E484K
  • N501Y

As mutações citadas acima estão relacionadas ao aumento da afinidade de ligação entre os receptores celulares e as proteínas virais.

Diferentemente da linhagem alfa, esta variante não apresenta a deleção 69/70. Atualmente não há evidências que sugiram que essas mutações apresentam impacto na severidade da doença. Há algumas evidências que indicam que uma das mutações na proteína spike – E484K- pode afetar a neutralização por alguns anticorpos monoclonais e policlonais.

Variante Gama:
Nomenclatura Pango: P.1
Identificada pela primeira vez no Japão e no Brasil.
Data da designação: 11 de Janeiro de 2021

A variante gama é uma ramificação da linhagem B.1.1.28 que foi sequenciada pela primeira vez no Instituto Nacional de Doenças Infecciosas (NIID), no Japão, em quatro viajantes amostrados durante a triagem de rotina no aeroporto de Haneda. Esta variante contém três mutações na porção RBD (receptor binding domain) da proteína spike: 

  • K417T
  • E484K
  • N501Y

Evidências sugerem que algumas destas mutações podem afetar o perfil antigênico e a transmissibilidade e, consequentemente, afetar a habilidade de anticorpos produzidos durante uma infecção prévia ou pela vacinação de reconhecer e neutralizar o vírus. 

Estudos recentes reportaram um compilado de casos em Manaus, onde a variante Gama foi identificada em cerca de 42% das amostras sequenciadas até Dezembro de 2020. Nesta região, estima-se que aproximadamente 75% da população tenha sido infectada com SARS-CoV-2 em outubro de 2020. Entretanto, desde meados de dezembro, a região observou um aumento dos casos. A emergência desta variantes traz preocupações de um potencial aumento na transmissibilidade ou propensão de reinfecção pelo vírus. [19]

Variante Delta
Nomenclatura Pango: B.1.617.2
Identificada pela primeira vez na Índia.
Data da designação: VOI: 4 de abril de 2021/VOC: 11 de maio de 2021

Responsável pela mortalidade na segunda onda de COVID-19 em Abril de 2021, na Índia. Inicialmente foi considerada uma Variante de Interesse (VOI), entretanto se espalhou rapidamente em todo o mundo levando a OMS a classificar esta variante como uma VOC em maio de 2021.

A variante Delta (B.1.617.2) ancora dez mutações na proteína spike, sendo elas: T19R, G142D, 156del, 157del, R158G, L452R, T478K, D614G, P618R, D950N.

Esta variante tem maior potencial de transmissão quando comparada a outras variantes. 

Variantes de Interesse (VOI’s) do SARS-CoV-2 [5,11,12,15,18]

Variante Eta
Nomenclatura Pango: B.1.525
Identificada pela primeira vez no Reino Unido e na Nigéria.
Data da designação: 17 de março de 2021

Inclui 7 mutações no genoma viral que afetam a conformação da proteína S, responsável pela interação do vírus com a célula hospedeira e são estas: 

  • Deleção 69/70: provavelmente relacionada a uma mudança conformacional da proteína spike.
  • Mutação D614G: alteração do aminoácido aspartato (D) para glicina (G) na posição 614 do genoma e está correlacionada a um aumento na transmissibilidade.
  • Mutação Q677H: alteração do aminoácido glutamina (Q) para histidina (H) na posição 677 do genoma viral e possivelmente está correlacionada com a estabilidade da proteína spike (S).
  • Mutações: A67V, 144del, E484K, F888L

No geral, estas alterações genéticas estão associadas com a potencial redução da eficácia de alguns tratamentos que utilizam anticorpos monoclonais e potencial redução da neutralização por soros convalescentes e pós-vacinação.

Variante Iota
Nomenclatura Pango: B.1.526
Identificada pela primeira vez nos Estados Unidos da América.
Data da designação: 24 de março de 2021

As mutações identificadas nesta variante afetam a eficácia do tratamento por uso de anticorpos neutralizantes presentes em amostras convalescentes e pós vacinais. Assim como a variante Eta, apresenta a mutação D614G na proteína spike e, além desta, apresenta mais 5 mutações sendo elas:  L5F, T95I, D253G, E484K, A701V. 

Algumas mutações foram identificadas em alguns materiais genéticos sequenciados, mas não em todos e são elas: D950H, Q957R, D80G, Y144-, F157S, L452R, S477N, T859N.

Variante Kappa
Nomenclatura Pango: B.1.617.1
Identificada pela primeira vez na Índia.
Data da designação: 4 de abril de 2021

Apresenta mutações relacionadas à substituição da proteína spike e estão relacionadas à redução da neutralização por alguns tratamentos monoclonais e soros convalescentes e pós-vacinação. As substituições no gene da proteína spike: T95I, G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R e Q1071H.

Variante Lambda
Nomenclatura Pango: C.37
Identificada pela primeira vez no Peru.
Data da designação: 14 de junho de 2021

As mutações L452Q e F490S, presentes na porção RBD, estão relacionadas ao aumento da transmissibilidade e possível aumento na susceptibilidade de reinfecção ou redução da proteção pelas vacinas disponíveis. Esta variante está prevalecendo, principalmente, na América do Sul.

Além das mutações citadas acima, esta variante apresenta mais 4 mutações (Δ246-252, G75V, T76I e T859N) presentes na proteína spike.

Variante Mu
Nomenclatura Pango: B.1.621/B.1.621.1
Identificada pela primeira vez na Colômbia.
Data da designação: 30 de agosto de 2021

A variante Mu apresenta uma constelação de mutações que indicam potenciais mudanças que auxiliem o vírus no escape imunológico. Os dados preliminares apresentados ao Grupo de Trabalho de Evolução do Vírus mostram uma redução na capacidade de neutralização de soros convalescentes e soros de pessoas vacinadas semelhante à observada para a variante Beta. Novos estudos precisam ser desenvolvidos para confirmação do impacto das mutações nesta variante.

Desde sua primeira identificação na Colômbia em janeiro de 2021, houveram relatos esporádicos de casos da variante Mu e alguns surtos maiores foram relatados em outros países da América do Sul e na Europa. Em 29 de agosto, mais de 4.500 sequências (3.794 sequências de B.1.621 e 856 sequências de B.1.621.1) foram enviadas ao GISAID de 39 países.

Atualmente, estima-se que a variante Delta é responsável por mais infecções e se espalha mais rapidamente do que as variantes descritas anteriormente. Por isso, pode estar relacionada a quadros de doenças mais graves do que os acompanhados com as variantes anteriores. De acordo com o CDC, as vacinas continuam a reduzir o risco de uma pessoa contrair o vírus que causa COVID-19 e, além disso, são eficazes na prevenção de hospitalização e morte.
Ademais, apesar das 9 variantes atualmente identificadas, as medidas de prevenção e controle continuam as mesmas: uso de máscara em locais públicos e vacinação para reduzir a propagação do vírus.

Referências

  1. Lodish, Harvey F. Molecular Cell Biology. 4. Ed. New York: W.H. Freeman, 2000.
  2. Howley, PM; Knipe, DM; Whelan, S. Fields Virology. 6ª edição. Editura Lww, 17 de junho de 2013
  3. Hunt, Margareth. Virologia Básica: Replicação De Vírus. Carolina Do Sul: Escola De Medicina Da Carolina Do Sul, 2021. (https://www.microbiologybook.org/Portuguese/virol-port-chapter2.htm)
  4.  V’kovski, Philip, Kratzel, Annikasteiner, Silvio et al. Coronavirus Biology And Replication: Implications For Sars-cov-2. Nature Reviews Microbiology, V. 19, N. 3, P. 155-170, 2020.
  5. Tracking SARS-CoV-2 variants. Who.int. Disponível em: <https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/>. Acesso em: 25  ago.  2021.
  6. Scientific Brief: SARS-CoV-2 Transmission. National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD), Division of Viral Diseases. CDC. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570442/>. Acesso em: 26  ago.  2021.
  7. JANIK, EDYTA, NIEMCEWICZ, MARCINPODOGROCKI, MARCIN et al. The Emerging Concern and Interest SARS-CoV-2 Variants. Pathogens, v. 10, n. 6, p. 633, 2021.
  8.  Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) – What You Need to Know about Variants. Centers for Disease Control and Prevention. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant.html>. Acesso em: 30  ago.  2021.
  9. O que são mutações, linhagens, cepas e variantes? Agência Fiocruz de Notícias. Disponível em: <https://agencia.fiocruz.br/o-que-sao-mutacoes-linhagens-cepas-e-variantes>. Acesso em: 25  ago.  2021.
  10. Zhou, W., Wang, W. Fast-spreading SARS-CoV-2 variants: challenges to and new design strategies of COVID-19 vaccines. Sig Transduct Target Ther 6, 226 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00644-x
  11. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html#Interest>. Acesso em: 25  ago.  2021.
  12. CANADA, PUBLIC. SARS-CoV-2 variants: National definitions, classifications and public health actions – Canada.ca. Canada.ca. Disponível em: <https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection/health-professionals/testing-diagnosing-case-reporting/sars-cov-2-variants-national-definitions-classifications-public-health-actions.html>. Acesso em: 27  ago.  2021.
  13. CAMPBELL, FINLAY, ARCHER, BRETTLAURENSON-SCHAFER, HENRY et al. Increased transmissibility and global spread of SARS-CoV-2 variants of concern as at June 2021. Eurosurveillance, v. 26, n. 24, 2021.
  14. TADA, TAKUYA, ZHOU, HAODCOSTA, BELINDA M. et al. SARS-CoV-2 Lambda Variant Remains Susceptible to Neutralization by mRNA Vaccine-elicited Antibodies and Convalescent Serum. 2021.
  15. Public Health England. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England—technical briefing 17. London, United Kingdom: Public Health England; 2021. Disponível em:  <https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/997418/Variants_of_Concern_VOC_Technical_Briefing_17.pdf>. Acesso em: 26 ago 2021
  16. SARS-CoV-2 variants of concern as of 26 August 2021. European Centre for Disease Prevention and Control. Disponível em: <https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern>. Acesso em: 26  ago.  2021.
  17. Coronavírus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant.html>. Acesso em: 30  ago.  2021.
  18.  SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions. Centers for Disease Control and Prevention. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019-ncov%2Fcases-updates%2Fvariant-surveillance%2Fvariant-info.html>. Acesso em: 30  ago  2021.
  19. Variante do coronavírus identificada em Manaus tem mais potencial de transmissão e reinfecção. Jornal da USP. Disponível em: <https://jornal.usp.br/ciencias/variante-do-coronavirus-identificada-em-manaus-tem-mais-potencial-de-transmissao-e-reinfeccao/>. Acesso em: 30  ago.  2021.